Beberapa peneliti kanker terkemuka Princeton terkejut menemukan bahwa apa yang mereka pikir adalah penyelidikan langsung tentang bagaimana kanker menyebar ke seluruh tubuh – metastasis – menemukan bukti pemisahan fase cair-cair: bidang baru penelitian biologi yang menyelidiki bagaimana cairan gumpalan bahan hidup bergabung satu sama lain, mirip dengan gerakan yang terlihat pada lampu lava atau merkuri cair.

“Kami percaya ini adalah pertama kalinya pemisahan fase terlibat dalam metastasis kanker,” kata Yibin Kang, Profesor Biologi Molekuler Warner-Lambert / Parke-Davis. Dia adalah penulis senior pada makalah baru yang ditampilkan di sampul edisi terbaru Nature Cell Biology .

Pemisahan fase ikatan kerja mereka tidak hanya untuk penelitian kanker, tetapi penggabungan gumpalan ternyata menghasilkan lebih dari sekadar jumlah bagian-bagian mereka, berkumpul sendiri menjadi organel yang sebelumnya tidak dikenal (pada dasarnya merupakan organ sel).

Menemukan organel baru itu revolusioner, kata Kang. Dia membandingkannya dengan menemukan planet baru di dalam tata surya kita. “Beberapa organel yang telah kami kenal selama 100 tahun atau lebih, dan kemudian tiba-tiba, kami menemukan yang baru!”

Ini akan mengubah beberapa persepsi mendasar tentang apa itu sel dan apa fungsinya, kata Mark Esposito, Ph.D. alumnus dan postdoc saat ini di lab Kang yang merupakan penulis pertama di makalah baru. “Semua orang pergi ke sekolah, dan mereka belajar ‘Mitokondria adalah pembangkit tenaga listrik sel,’ dan beberapa hal lain tentang beberapa organel, tapi sekarang, definisi klasik kami tentang apa yang ada di dalam sel, tentang bagaimana sel mengatur dirinya sendiri dan mengontrol perilakunya, mulai bergeser, ”katanya. “Penelitian kami menandai langkah maju yang sangat konkret dalam hal itu.”

[ads]

Pekerjaan tumbuh dari kolaborasi antara peneliti di laboratorium tiga profesor Princeton: Kang; Ileana Cristea, seorang profesor biologi molekuler dan ahli terkemuka dalam spektroskopi massa jaringan hidup; dan Cliff Brangwynne, Profesor Teknik Kimia dan Biologi June K. Wu ’92 dan direktur Princeton Bioengineering Initiative, yang memelopori studi pemisahan fase dalam proses biologis.

“Ileana adalah seorang ahli biokimia, Cliff adalah seorang ahli biofisika dan insinyur, dan saya adalah seorang ahli biologi kanker – seorang ahli biologi sel,” kata Kang. “Princeton adalah tempat yang luar biasa bagi orang-orang untuk terhubung dan berkolaborasi. Kami memiliki kampus yang sangat kecil. Semua departemen sains terletak tepat di samping satu sama lain. Laboratorium Ileana sebenarnya berada di lantai yang sama dengan Lewis Thomas dengan saya! Hubungan yang sangat dekat ini , di antara bidang penelitian yang sangat beragam, memungkinkan kami menghadirkan teknologi dari berbagai sudut berbeda, dan memungkinkan terobosan untuk memahami mekanisme metabolisme pada kanker – perkembangannya, metastasis dan respons kekebalannya – dan juga menemukan cara baru untuk menargetkan saya t.”

Terobosan terbaru, menampilkan organel yang belum disebutkan namanya, menambahkan pemahaman baru pada peran jalur pensinyalan Wnt, sebuah sistem yang penemuannya menghasilkan Hadiah Nobel 1995 untuk Eric Wieschaus, Profesor Squibb Princeton di Biologi Molekuler dan profesor di Lewis -Sigler Institute for Integrative Genomics. Jalur Wnt sangat penting untuk perkembangan embrio pada organisme yang tak terhitung jumlahnya, dari serangga kecil invertebrata hingga manusia. Wieschaus menemukan bahwa kanker dapat mengkooptasi jalur ini, yang pada dasarnya merusak kemampuannya untuk tumbuh secepat embrio, untuk menumbuhkan tumor.

Penelitian selanjutnya telah mengungkapkan bahwa jalur pensinyalan Wnt memainkan banyak peran dalam pertumbuhan tulang yang sehat serta dalam metastasis kanker ke tulang. Kang dan rekan-rekannya sedang menyelidiki interaksi kompleks antara Wnt, molekul pensinyalan yang disebut TGF-b, dan gen yang relatif tidak dikenal bernama DACT1 ketika mereka menemukan organel baru ini.

Anggap saja sebagai belanja panik sebelum badai, kata Esposito. Membeli roti dan susu sebelum badai salju – atau menimbun pembersih tangan dan kertas toilet saat pandemi membayangi cakrawala – ternyata bukan hanya sifat manusia. Mereka juga terjadi di tingkat sel.

Begini cara kerjanya: Pembeli yang panik adalah DACT1, dan badai salju (atau pandemi) adalah TGF-ß. Roti dan pembersih tangan adalah Casein Kinase 2 (CK2), dan di hadapan badai, DACT1 mengambilnya sebanyak mungkin, dan organel yang baru ditemukan memisahkan mereka. Dengan menimbun CK2, pembelanja mencegah orang lain membuat sandwich dan membersihkan tangan mereka, yaitu mencegah pengoperasian jalur Wnt yang sehat.

Melalui serangkaian percobaan yang rinci dan kompleks, para peneliti menyimpulkan cerita: tumor tulang awalnya menginduksi pensinyalan Wnt, untuk menyebar (menyebar) melalui tulang. Kemudian, TGF-b, yang memiliki banyak tulang, menginspirasi para pengunjung yang panik, menekan pensinyalan Wnt. Tumor kemudian merangsang pertumbuhan osteoklas, yang menggosok jaringan tulang tua. (Tulang yang sehat terus-menerus diisi ulang dalam proses dua bagian: osteoklas menggosok lapisan tulang, kemudian osteoblas membangun kembali tulang dengan bahan baru.) Hal ini selanjutnya meningkatkan konsentrasi TGF-b, mendorong lebih banyak lagi penimbunan DACT1 dan selanjutnya penekanan Wnt yang telah terbukti penting dalam metastasis lebih lanjut.

Dengan menemukan peran DACT1 dan organel ini, Kang dan timnya telah menemukan kemungkinan target baru untuk obat kanker. “Misalnya, jika kita punya cara untuk mengacaukan kompleks DACT1, mungkin tumornya akan menyebar, tapi tidak akan pernah bisa ‘tumbuh’ menjadi metastasis yang mengancam nyawa. Itu harapannya,” kata Kang.

Kang dan Esposito baru-baru ini mendirikan KayoThera untuk mengembangkan pengobatan bagi pasien kanker stadium akhir atau metastasis, berdasarkan kerja sama mereka di lab Kang. “Jenis studi fundamental yang dilakukan Mark menyajikan temuan-temuan sains yang inovatif dan juga dapat mengarah pada terobosan medis,” kata Kang.

Para peneliti telah menemukan bahwa DACT1 juga memainkan banyak peran lain, yang baru mulai dieksplorasi oleh tim mereka. Kolaborasi spektrometri massa dengan tim Cristea mengungkapkan lebih dari 600 protein berbeda dalam organel misterius tersebut. Spektrometri massa memungkinkan para ilmuwan untuk mengetahui komponen yang tepat dari hampir semua zat yang dicitrakan pada slide mikroskop.

“Ini adalah node pensinyalan yang lebih dinamis dari sekedar mengontrol Wnt dan TGF-b.” kata Esposito. “Ini hanyalah puncak gunung es di bidang baru biologi.”

Jembatan antara pemisahan fase dan penelitian kanker ini masih dalam tahap awal, tetapi sudah menunjukkan potensi besar, kata Brangwynne, yang merupakan salah satu penulis makalah tersebut.

“Peran kondensat biomolekuler dalam kanker – baik asal usulnya tetapi terutama penyebarannya melalui metastasis – masih kurang dipahami,” katanya. “Studi ini memberikan wawasan baru tentang interaksi jalur pensinyalan kanker dan biofisika kondensat, dan itu akan membuka jalan terapeutik baru.” [sciendaily]