Para peneliti telah menemukan enzim yang telah lama dicari yang mencegah kanker dengan mengaktifkan pemecahan protein yang mendorong pertumbuhan sel, dan yang menyebabkan kanker ketika dinonaktifkan.

Diterbitkan secara online di Nature pada 14 April, studi baru ini berkisar pada kemampuan setiap sel manusia untuk membelah menjadi dua, dengan proses ini berulang hingga satu sel (telur yang telah dibuahi) menjadi tubuh dengan triliunan sel. Untuk setiap pembelahan, sel harus mengikuti langkah-langkah tertentu, yang sebagian besar dipromosikan oleh protein yang disebut cyclins.

Dipimpin oleh para peneliti di NYU Grossman School of Medicine, penelitian tersebut mengungkapkan bahwa enzim yang disebut AMBRA1 memberi label kelas kunci siklin untuk dihancurkan oleh mesin seluler yang memecah protein. Penelitian ini menemukan bahwa kontrol enzim terhadap siklin sangat penting untuk pertumbuhan sel yang tepat selama perkembangan embrio, dan bahwa kerusakannya menyebabkan pertumbuhan berlebih sel yang mematikan. Selain itu, penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa golongan obat yang ada mungkin dapat membalikkan cacat tersebut di masa depan.

Seperti pada janin yang sedang berkembang, pembatasan pada pembelahan sel sangat penting untuk mencegah pertumbuhan abnormal dan agresif yang terlihat pada kanker, dan studi baru menemukan bahwa sel telah berevolusi untuk menggunakan AMBRA1 untuk bertahan melawannya.

“Studi kami mengklarifikasi fitur dasar sel manusia, memberikan wawasan tentang biologi kanker, dan membuka jalan penelitian baru ke dalam pengobatan potensial,” kata penulis studi terkait Michele Pagano, MD, ketua Departemen Biokimia dan Farmakologi Molekuler di NYU Langone Health, dan seorang penyelidik di Howard Hughes Medical Institute.

Penekan Tumor Baru

Studi saat ini membahas tiga siklin tipe-D, bagian yang harus terhubung dengan enzim yang disebut cyclin-dependent kinase (CDKs), khususnya CDK4 dan CDK6, jika sel akan membelah. Para penulis menemukan bahwa AMBRA1, sebagai ligase, menempelkan penanda molekuler ke ketiga siklon tipe-D, menandainya untuk penghancuran. Mekanisme yang diusulkan sebelumnya tentang bagaimana siklon tipe-D dieliminasi oleh sel tidak dapat direproduksi oleh komunitas ilmiah. Jadi, sebelum studi baru, regulator sentral dari siklon tipe-D tetap sulit dipahami selama seperempat abad, kata Pagano.

Karya baru ini juga mengungkapkan peran AMBRA1 dalam pembangunan. Tikus yang kekurangan gen AMBRA1, yang mengkode enzim AMBRA1, mengembangkan pertumbuhan jaringan mematikan yang tidak terkendali yang merusak otak dan sumsum tulang belakang yang sedang berkembang. Para peneliti juga menemukan untuk pertama kalinya bahwa mengobati tikus hamil dengan penghambat CDK4 / 6 yang membawa embrio tanpa gen AMBRA1 mengurangi kelainan saraf ini.

Dalam hal kanker, penulis menganalisis database pasien untuk menyimpulkan bahwa mereka dengan ekspresi AMBRA1 yang lebih rendah dari normal lebih kecil kemungkinannya untuk bertahan hidup dari limfoma sel B besar yang menyebar, bentuk limfoma non-Hodgkin yang paling umum di Amerika Serikat. Penyebab ekspresi AMBRA1 yang lebih rendah mungkin termasuk perubahan acak yang menghapus gen atau membuat instruksi yang dikodekan lebih sulit untuk dibaca.

Untuk mengkonfirmasi peran AMBRA1 sebagai penekan tumor, para peneliti memantau pertumbuhan sel kanker pada model tikus dari limfoma sel B besar yang menyebar, bekerja sama dengan penulis studi Luca Busino, PhD, di University of Pennsylvania. Ketika sel limfoma sel B manusia ditransplantasikan ke tikus, misalnya, tumor tanpa gen AMBRA1 tumbuh hingga tiga kali lebih cepat daripada tumor yang memiliki gen tersebut. Sementara studi yang dipimpin NYU Langone melihat limfoma sel B besar yang menyebar, dua studi lain yang dipimpin oleh Universitas Stanford dan Pusat Penelitian Masyarakat Kanker Denmark, yang diterbitkan dalam edisi yang sama di Nature , menemukan AMBRA1 yang hilang atau cacat menjadi faktor kunci dalam kanker paru-paru.

Lebih lanjut, siklin tipe-D diketahui berkumpul dengan CDK4 dan CDK6 menjadi enzim yang mendorong pertumbuhan sel normal dan abnormal. Obat yang menghambat CDK4 dan CDK6 telah disetujui FDA dalam beberapa tahun terakhir sebagai terapi kanker, tetapi beberapa pasien memiliki respons yang lebih lemah terhadap obat tersebut. Memberikan wawasan tentang masalah ini, tim saat ini menemukan bahwa limfoma yang kekurangan AMBRA1 kurang sensitif terhadap penghambat CDK4 / 6. Ketika gen AMBRA1 hilang, kadar siklin tipe-D menjadi cukup tinggi untuk membentuk kompleks dengan CDK lain (CDK2), yang karena strukturnya, tidak dapat dinonaktifkan oleh penghambat CDK4 / 6.

“Ini membuat AMBRA1 menjadi penanda potensial untuk pemilihan pasien yang paling cocok untuk terapi penghambat CDK4 / 6,” kata penulis pertama Daniele Simoneschi, PhD, koordinator penelitian senior di Departemen Biokimia dan Farmakologi Molekuler di NYU Langone Health. Sebagai langkah selanjutnya, dia mengatakan tim berencana untuk mempelajari efek menggabungkan penghambat CDK4 / 6 dengan penghambat CDK2 pada tumor dengan AMBRA1 rendah, serta pada mereka yang memiliki mutasi pada siklin tipe-D yang membuatnya tidak sensitif terhadap AMBRA1. [Sciencedaily, REO.my.id]