Kerusakan pada gen Dyrk1a yang terkait dengan autisme, memicu serangkaian masalah dalam perkembangan otak tikus, mengakibatkan sinyal faktor pertumbuhan yang abnormal, pertumbuhan neuron, ukuran otak yang lebih kecil dari rata-rata, dan, akhirnya, perilaku mirip autisme, a studi baru dari Scripps Research, Florida, menemukan.

Studi dari ahli saraf Damon Page, PhD, menjelaskan mekanisme baru yang mendasari tumbuhan bawah otak yang terlihat pada individu dengan mutasi Dyrk1a. Tim Page menggunakan wawasan tersebut untuk menargetkan jalur yang terkena dampak dengan obat yang ada, hormon pertumbuhan. Ini memulihkan pertumbuhan otak normal pada tikus mutan Dyrk1a, kata Page.

“Sampai sekarang, tidak ada pengobatan yang ditargetkan tersedia untuk individu dengan gangguan spektrum autisme yang disebabkan oleh mutasi DYRK1A,” ​​kata Page. “Ini merupakan langkah pertama dalam mengevaluasi pengobatan potensial yang dapat digunakan di klinik.”

Studi mereka muncul Kamis di jurnal Biological Psychiatry.

Untuk melacak efek hilangnya gen Dyrk1a, Jenna Levy, penulis pertama makalah dan seorang mahasiswa pascasarjana di lab Page, merekayasa tikus agar memiliki satu atau dua salinan Dyrk1a yang rusak dalam jaringan otak mereka yang sedang berkembang. Otak kedua kelompok tikus berkembang secara tidak normal, ia menemukan, menunjukkan ukuran otak yang berkurang dan jumlah neuron, serta berkurangnya jumlah sel otak lainnya.

Efek hilir

Para ilmuwan juga melakukan studi proteomik yang “tidak bias”, untuk melihat apakah tikus mutan memiliki tingkat protein tak dikenal lain yang tidak normal yang mungkin berdampak pada perkembangan otak. Dengan menggunakan teknik yang disebut “spektrometri massa tandem resolusi tinggi yang digabungkan dengan kromatografi cair,” mereka menemukan bahwa tikus mutan Dyrk1a telah mengurangi level 56 protein seluler, dan meningkatkan level 33. Banyak dari gen tersebut dikenal sebagai gen risiko autisme, beberapa terlibat dalam mengirimkan sinyal pertumbuhan, kata Levy.

“Kaskade pensinyalan spesifik yang kami temukan berubah pada mutan Dyrk1a terlibat dalam berbagai mekanisme penyebab autisme,” kata Levy.

Teknik biologi komputasi yang disebut Analisis Jalur Ingenuity membantu mereka menemukan protein yang diubah. Ada perubahan pada mereka yang terlibat dalam pensinyalan saraf, pembuatan sinapsis, dan pertumbuhan akson, ekstensi panjang dan terisolasi yang memberikan bentuk berbeda pada neuron. Selain itu, berbagai bentuk protein Tau telah habis pada mencit Dyrk1a.

“Data ini mengimplikasikan kaskade pensinyalan yang sebelumnya tidak diketahui diubah oleh mutasi Dyrk1a,” kata Page.

Banyak gen autisme

Setidaknya 200 gen risiko kepercayaan tinggi yang berbeda untuk gangguan spektrum autisme telah diidentifikasi, kata Page, tetapi hanya sedikit yang diketahui tentang peran dan hubungannya, yang memperumit upaya diagnosis dan pengembangan pengobatan.

Page memperkirakan bahwa kurang dari 1 persen orang yang didiagnosis dengan gangguan spektrum autisme membawa mutasi Dyrk1a. Separuh dari mereka menunjukkan ciri-ciri perilaku autis, dan sekitar 70 persen bertubuh pendek. Tetapi lebih banyak orang dengan diagnosis autisme menunjukkan mikrosefali, atau lingkar kepala lebih kecil dari rata-rata, sekitar 1 dari 20, katanya.

“Yang penting untuk pertimbangan pengobatan, penelitian ini menunjukkan mungkin ada titik konvergensi untuk beberapa penyebab autisme,” kata Page. “Aktivitas abnormal dari jalur ini tampaknya dibagikan ke berbagai penyebab genetik autisme, menunjuk pada kemungkinan target molekuler umum untuk terapi.”

Sebelumnya, lab Page telah menemukan mutasi terkait autisme ke gen yang disebut Pten dapat menyebabkan efek sebaliknya, pertumbuhan otak berlebih, atau makrosefali.

“Apa yang tidak kami ketahui sebelumnya adalah bahwa gangguan pensinyalan yang menyebabkan mikrosefali, tumbuhan bawah otak, tampaknya merupakan sisi lain dari gangguan pensinyalan yang menyebabkan macrocephaly, pertumbuhan otak berlebih,” kata Page.

Karena itu, mereka berhipotesis bahwa memulihkan sinyal pertumbuhan pada tingkat tinggi, menggunakan hormon pertumbuhan yang diketahui, mungkin menyelamatkan tumbuhan bawah otak.

“Kami berpikir bahwa mengobati dengan insulin-like growth factor 1, IGF-1, harus meningkatkan aktivitas kaskade pensinyalan hilir, yang seharusnya menghasilkan peningkatan pertumbuhan,” kata Levy. Setelah merawat tikus Dyrk1a sejak lahir hingga hari ke-7, dia menemukan bahwa itulah masalahnya. Mikrosefali yang diamati membaik, dan di bawah mikroskop, jaringan otak menunjukkan pertumbuhan neuron yang normal.

Menuju perawatan yang ditargetkan

Berdasarkan hasil tersebut, penyelidikan lebih lanjut diperlukan pada potensi pengobatan hormon pertumbuhan untuk memberi manfaat pada sebagian kecil anak-anak dengan autisme, mereka dengan mutasi Dyrk1a, atau mutasi dan manifestasi hilir terkait, termasuk mikrosefali, kata Page.

Banyak pertanyaan tersisa. Apakah pengobatan IGF-1 pada tikus Dyrk1a yang baru lahir juga dapat meningkatkan perilaku mirip autisme pada tikus masih dalam penyelidikan, Levy menambahkan. Selain itu, masih belum jelas apakah ada jendela perawatan kritis selama perkembangan otak tikus, dan jika demikian, seberapa besar jendela itu.

Pada manusia, sel saraf progenitor mulai terbentuk pada minggu ketiga kehamilan. Pada minggu ketujuh, produksi neuron yang sebenarnya dimulai. Ini adalah jendela pendek – produksi neuron dalam miliaran sebagian besar selesai sekitar minggu ke-20 kehamilan. Saat neuron dibuat, masing-masing bermigrasi ke tujuan akhirnya di otak yang sedang membentuk. Sesampai di sana, ia mulai membuat koneksi dengan neuron lain, memanjang dan bercabang, secara harfiah menghubungkan otak yang sedang berkembang. Perkembangan otak yang cepat berlanjut dengan pengalaman dan pertumbuhan setelah lahir.

Autisme adalah kumpulan gangguan dengan berbagai penyebab, yang berarti bahwa perawatan yang ditargetkan dan individual akan diperlukan untuk membantu orang yang mencarinya, kata Page. Prevalensi diagnosis autisme telah meningkat tajam sejak tahun 1990-an. Penelitian dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS kini memperkirakan 1 dari 59 anak memiliki gangguan spektrum autisme. Mutasi Dyrk1a yang menyebabkan autisme tampak sporadis, yang berarti mereka biasanya tidak diwariskan, melainkan muncul secara acak, kata Page.

Page menekankan bahwa penelitian ini adalah pendahuluan, bukan alasan untuk penggunaan IGF-1 di luar label sebagai kemungkinan pengobatan autisme. Dia sering ditanya oleh keluarga apa yang dapat mereka lakukan untuk anak-anak mereka yang didiagnosis autisme. Dia menyarankan meminta dokter mereka untuk melakukan tes genetik sebagai langkah pertama.

“Ini membantu dengan pemahaman tentang apa yang sedang terjadi, memungkinkan mereka untuk terhubung dan menemukan dukungan, dan juga untuk waspada jika uji klinis dimulai,” kata Page. “Terlalu dini bagi keluarga yang terkena dampak untuk pergi ke dokter anak mereka dan berkata, ‘Berikan anak saya ini.’ Ini adalah langkah pertama dalam mengevaluasi apakah pengobatan potensial dapat digunakan di klinik. “

Selain Page dan Levy, penulis, “mutasi Dyrk1a menyebabkan tumbuhan bawah dari neuron piramidal kortikal melalui pensinyalan faktor pertumbuhan yang tidak diatur,” dalam jurnal Biological Psychiatry termasuk George Tsaprailis dan Gogce Crynen dari Scripps Research, Florida, dan Christy LaFlamme dari The Harriet L. Wilkes Honors College, Universitas Atlantik Florida.

Penelitian ini didanai melalui hadiah dan hibah dari Nona Nancy Lurie Marks, Institut Kesehatan Nasional, dan Yayasan RJ. [Sciencedaily, REO.my.id]