Para ilmuwan di The Wistar Institute mengidentifikasi fungsi baru ADAR1, protein yang bertanggung jawab untuk pengeditan RNA, menemukan bahwa isoform ADAR1p110 mengatur stabilitas genom pada ujung kromosom dan diperlukan untuk proliferasi sel kanker yang berkelanjutan. Temuan ini, yang dilaporkan di Nature Communications , mengungkapkan fungsi onkogenik tambahan dari ADAR1 dan menegaskan kembali potensinya sebagai target terapeutik pada kanker.

Laboratorium Kazuko Nishikura, Ph.D., profesor di Program Ekspresi & Regulasi Gen The Wistar Institute Cancer Center, adalah salah satu yang pertama menemukan ADAR1 dalam sel mamalia dan mengkarakterisasi proses pengeditan RNA dan berbagai fungsinya dalam sel.

Mirip dengan mengubah satu atau lebih huruf dalam kata tertulis, pengeditan RNA memungkinkan sel untuk membuat modifikasi diskrit ke nukleotida tunggal dalam molekul RNA. Proses ini dapat mempengaruhi metabolisme RNA dan bagaimana ia diterjemahkan menjadi protein dan berimplikasi pada gangguan neurologis dan perkembangan dan imunitas antitumor.

Ada dua bentuk protein ADAR1, ADAR1p150 dan ADAR1p110. Sementara peran pengeditan RNA dari yang pertama, yang terletak di sitoplasma, telah banyak dikarakterisasi, fungsi isoform nuklir ADAR1p110 tetap sulit dipahami.

“Kami menemukan bahwa di dalam nukleus, ADAR1p110 memiliki mekanisme yang mirip dengan ADAR1p150, varian sitoplasma yang lebih dikenal, tetapi proses pengeditan dalam kasus ini menargetkan struktur asam nukleat tertentu yang disebut R-loop ketika terbentuk di ujung kromosom,” kata Nishikura. “Melalui fungsi ini, ADAR1p110 tampaknya menjadi penting untuk proliferasi sel kanker.”

[ads]

R-loop terbentuk selama transkripsi gen ketika, alih-alih berdisosiasi dari untai DNA templatnya, RNA yang baru disintesis tetap melekat padanya, yang mengarah ke hibrid DNA / RNA yang stabil. Meskipun struktur ini dapat bermanfaat untuk regulasi transkripsi dalam kondisi tertentu, akumulasi R-loop dapat menyebabkan kerusakan DNA, penyusunan ulang kromosom, dan ketidakstabilan genom serta terkait dengan gangguan neurologis dan kanker.

Nishikura dan rekannya menemukan bahwa ADAR1p110 membantu sel menyelesaikan R-loop dan mencegah akumulasi mereka dengan mengedit DNA dan untai RNA yang terlibat dalam struktur dan memfasilitasi degradasi untai RNA oleh enzim RNase H2.

Khususnya, para peneliti menemukan bahwa penipisan ADAR1p110 menghasilkan akumulasi loop-R di ujung kromosom, menunjukkan bahwa ADAR1p110 bekerja pada loop-R yang terbentuk di wilayah telomer dan diperlukan untuk menjaga stabilitas telomer.

Telomer berfungsi sebagai jam internal yang memberi tahu sel normal kapan waktunya berhenti berkembang biak. Sama seperti lapisan plastik di ujung tali sepatu, telomer melindungi ujung kromosom dari hilangnya materi genetik di setiap pembelahan sel, dengan pemendekan progresifnya yang akhirnya memicu penghentian pertumbuhan atau kematian sel.

Sel kanker melewati mekanisme ini untuk menjadi abadi. Para peneliti menemukan bahwa penipisan ADAR1p110 menyebabkan kerusakan DNA telomer yang luas dan menghentikan proliferasi khususnya pada sel kanker.

“Baru-baru ini disarankan penghambat ADAR1 dapat mempotensiasi respons tumor terhadap imunoterapi dengan mengganggu fungsi ADAR1p150 sitoplasma tertentu,” kata Nishikura. “Berdasarkan temuan kami tentang peran nuklir ADAR1p110 dalam menjaga stabilitas telomer dalam sel kanker, kami memperkirakan bahwa penghambat ADAR1 akan menjadi terapi antikanker yang sangat efektif dengan mengganggu dua fungsi ADAR1 pro-onkogenik yang berbeda dan independen yang diberikan oleh dua isoform.”

Pekerjaan didukung oleh: Hibah National Institutes of Health (NIH) GM040536, CA175058, dan GM130716; dukungan tambahan diberikan oleh Emerson Collective, Japan Society for the Promotion of Science (JSPS), dan Uehara Memorial Foundation. Dukungan inti untuk The Wistar Institute diberikan oleh Cancer Center Support Grant P30CA010815. [scidaily]