ETC-159, obat anti-kanker buatan Singapura yang saat ini dalam uji klinis fase awal untuk digunakan dalam subset kanker kolorektal dan ginekologi, juga dapat mencegah beberapa tumor menolak terapi dengan memblokir mekanisme perbaikan DNA utama, para peneliti. dari Duke-NUS Medical School dan Agency for Science, Technology and Research (A * STAR) di Singapura melaporkan dalam jurnal EMBO Molecular Medicine.

Di antara banyak terapi yang digunakan untuk mengobati kanker, inhibitor enzim poli (ADP ribose) polimerase (PARP) mencegah sel kanker memperbaiki kerusakan DNA yang terjadi secara alami, termasuk kerusakan DNA yang tidak diinginkan / berbahaya. Ketika terlalu banyak jeda menumpuk, sel mati.

“Beberapa kanker memiliki jalur pensinyalan Wnt yang terlalu aktif yang dapat membuat mereka kebal terhadap kerusakan DNA semacam ini,” kata Asisten Profesor Babita Madan, dari Program Kanker dan Sel Induk Duke-NUS (CSCB) dan penulis senior studi tersebut. “Memahami bagaimana jalur ini mendorong resistensi terhadap terapi yang ada dapat mengarah pada pengembangan perawatan anti-kanker baru.”

Biasanya, protein pensinyalan Wnt berinteraksi dengan reseptor sel untuk mengaktifkan translokasi protein lain, yang disebut beta-catenin, ke dalam nukleus, di mana ia mengatur aktivasi beberapa gen.

“Kami menemukan bahwa, ketika pensinyalan Wnt mengirimkan beta-catenin ke dalam nukleus, itu mengaktifkan sebuah keluarga gen perbaikan kerusakan DNA,” kata Profesor David Virshup, direktur Program CSCB dan penulis senior penelitian. “Kanker dengan pensinyalan Wnt yang berlebihan, seperti kanker kolorektal, oleh karena itu, memiliki kemampuan yang ditingkatkan untuk memperbaiki kerusakan DNA dan dengan demikian menghindari efek penghambat PARP.”

Tim menemukan bahwa memblokir pensinyalan Wnt dengan obat yang disebut ETC-159 membalikkan resistansi penghambat PARP di beberapa jalur sel kanker.

ETC-159 menghambat enzim yang disebut landak, yang pada gilirannya mencegah sekresi protein Wnt. ETC-159 sedang diuji dalam uji klinis untuk digunakan pada kanker dengan pensinyalan Wnt yang terlalu aktif, di antara indikasi terapeutik lainnya.

Analisis studi pra-klinis ini menunjukkan bahwa dosis terapeutik ETC-159 tampaknya dapat ditoleransi dengan baik oleh usus, tanpa menyebabkan toksisitas. Ini berarti bahwa dosis rendah ETC-159, bila diberikan bersama dengan penghambat PARP, dapat mencegah resistensi kanker terhadap pengobatan dengan penghambat PARP sambil menghemat sel induk usus, memberikan pilihan lebih lanjut untuk mengobati kanker dengan pensinyalan Wnt yang hiperaktif.

Melalui studi ini, para peneliti juga mempelajari bahwa sinyal yang sama untuk perbaikan DNA membantu mencegah mutasi berkembang dalam sel induk yang berada di dalam epitel usus, yang selanjutnya menegaskan pentingnya pensinyalan Wnt yang normal dalam pemeliharaan sel induk.

ETC-159 dikembangkan bersama oleh Duke-NUS dan Pusat Pengembangan Obat Eksperimental (EDDC), platform nasional untuk penemuan dan pengembangan obat yang diselenggarakan oleh A * STAR. Penghambat jalur Wnt adalah kandidat obat molekul kecil baru yang menargetkan berbagai jenis kanker. Saat ini berkembang melalui uji klinis sebagai pengobatan untuk subset kanker kolorektal dan ginekologi.

“Penemuan ini meningkatkan pemahaman kita tentang bagaimana pensinyalan Wnt meningkatkan perbaikan DNA dalam sel induk dan kanker, menjaga integritas genomik mereka,” kata Dr May Ann Lee, ketua kelompok di EDDC dan juga penulis senior studi tersebut. “Sebaliknya, intervensi yang memblokir pensinyalan Wnt dapat menyebabkan beberapa kanker menjadi lebih sensitif terhadap radiasi dan agen perusak DNA lainnya.”